Réponse à l’immunothérapie : les mécanismes de résistance

Publié le : 07 décembre 20208 mins de lecture

Un nombre significatif de patients ne répondent pas aux thérapies avec des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICI). En outre, l’arrêt de la thérapie se produit en raison d’événements indésirables à médiation immunitaire (IRAE). Comment les patients bénéficiant d’ICI pourraient-ils être identifiés à l’avance ? Si l’on veut augmenter la proportion actuellement limitée de patients bénéficiant des ICI sur le plan clinique, il est urgent de disposer de biomarqueurs pour évaluer la réponse au traitement. Les non-répondeurs, qui souffrent encore souvent d’effets secondaires, pourraient ainsi être orientés vers d’autres options thérapeutiques sans perdre un temps précieux. Pour certaines néoplasies et ICI, on dispose maintenant de données initiales à long terme, dans lesquelles un nombre considérable de rechutes tardives ont été enregistrées. Cela conduit à l’hypothèse d’une résistance acquise aussi bien que d’une résistance primaire. Par exemple, les patients atteints d’un mélanome après l’ipilimumab présentent un contrôle de 20 maladies vivantes après 5 à 10 ans ou 33 ans après le pembrolizumab (contre un taux de réponse initiale de 70 à 80 %).

Mécanismes de résistance aux ICI

Les causes de l’échec du traitement décrites dans les études actuelles peuvent presque toujours être attribuées à l’un des critères d’évaluation suivants. En outre, des facteurs extérieurs à la tumeur contribuent à sa capacité à échapper à la réponse immunitaire et favorisent ainsi la croissance de la tumeur et la résistance aux ICI, par exemple la flore germinale résidente du patient.

Marqueurs de la réponse ICI disponibles dans le laboratoire de routine

Il est possible que les caractéristiques cliniques et les paramètres de laboratoire qui sont disponibles en routine puissent aider à éviter des thérapies potentiellement toxiques et inefficaces. Les valeurs absolues et relatives des leucocytes et de leurs sous-types avant et après le début du traitement figurent parmi les valeurs sanguines de routine les plus prometteuses qui, dans des études, ont montré une association avec la réponse ICI. Ainsi, le rapport neutrophiles/lymphocytes (NLR) semble être un marqueur de la réponse immunitaire générale aux stimuli du stress. Une corrélation entre un taux élevé de NLR et des résultats plus faibles après un traitement par ICI a été démontrée dans plusieurs études. Une proportion accrue de lymphocytes dans les leucocytes (RLC pour le nombre relatif de lymphocytes) au départ a été associée à une OS plus élevée dans plusieurs études. La CRP et la LDH sont également d’une pertinence potentielle. Des valeurs élevées de LDH sont considérées comme un indicateur pronostique d’une survie plus faible dans les mélanomes, les mRCC et d’autres tumeurs (et ont donc été incluses comme paramètres de stadification par l’American Joint Committee on Cancer, AJCC).

Une LDH normale au départ est associée à une meilleure réponse aux ICI et à une meilleure OS. Bon nombre de ces données (y compris cette dernière) ont été obtenues auprès de patients atteints de mélanome après un traitement par les premières ICI approuvées (ipilimumab, pembrolizumab, nivolumab). Certaines d’entre elles sont de petites études rétrospectives. Afin de définir des valeurs seuils précises qui séparent les patients présentant une forte probabilité de réponse au traitement des non-répondants potentiels, ces paramètres doivent être validés dans des études complémentaires. Savoir si les caractéristiques cliniques, telles que le statut de fumeur, l’état physique (ECOG PS), les métastases hépatiques et l’apparition d’IRAE, peuvent être considérées comme prédictives d’une réponse aux ICI ou si les résultats controversés obtenus jusqu’à présent ne permettent pas encore de répondre à la question d’une meilleure survie.

La compétence immunitaire n’est pas un biomarqueur unique

Une étude récemment publiée suggère également que les décisions thérapeutiques pourraient être soutenues par la cytométrie de flux conventionnelle. La fréquence des monocytes (CD14 CD16-HLA-DRhi) avant le traitement anti-PD-1 est un prédicteur important de la PFS et de la OS.4 Les concentrations de TGF-β et d’IL-10 dans le sang périphérique pourraient également servir de marqueurs pronostiques du risque de récidive après un traitement par ICI. En outre, plusieurs études ont constaté une association de l’expression de la PD-L1 (par infiltration des cellules myéloïdes et des cellules T, mais pas des cellules tumorales) avec un taux de réponse plus élevé aux anticorps anti-PD-1/PD-L1, à la PFS et à l’OS.2 Les processus complexes de l’ETM affectent également la reconnaissance immunitaire périphérique dans la circulation.

La Société d’immunothérapie du cancer (SITC) a réuni un groupe d’experts international et multidisciplinaire qui a présenté plusieurs biomarqueurs comme prometteurs pour un processus de dépistage, y compris les facteurs génétiques des patients (SNP = polymorphismes d’un seul nucléotide), les altérations tumorales des gènes et des protéines qui modifient la présentation des antigènes, et les processus de recrutement local du système immunitaire. La mesure de la diversité des récepteurs des lymphocytes T (dans le sang périphérique et l’ETM, études en cours) et de l’immunocompétence locale (cellules B infiltrant les tumeurs) , les modifications des lymphocytes T régulateurs et des cellules suppressives dérivées des myéloïdes (MDSC) sont également associées à la réponse ICI2.

Les prédicteurs d’efficacité sont plus étudiés que les prédicteurs de toxicité

10-20 patients2 sous blocage PD-1 développent des IRAE graves, potentiellement mortels, ce nombre est plus élevé lorsqu’ils sont associés à des anticorps anti-CTLA4. Comme les facteurs de risque possibles pour les IRAE graves sont discutés : antécédents familiaux positifs de maladies auto-immunes, infiltration et localisation de tumeurs, infections virales préexistantes (VIH, hépatite), médication concomitante avec une toxicité auto-immune connue (antiarythmiques, antibiotiques, anticonvulsifs, antipsychotiques) et état physique (la sarcopénie et la faible atténuation musculaire au scanner avant le début de la thérapie ont été associées à des taux plus élevés d’effets secondaires toxiques graves dans un article récent). Une meilleure situation des données serait souhaitable. Les premières études suggèrent que les thérapies concomitantes (en particulier les stéroïdes à forte dose), la diversité de la flore intestinale, la prolactine, les maladies auto-immunes, la classe HLA, le complexe de réparation de l’inadéquation de l’ADN (complexe MMR), les caractéristiques de la tumeur (taille, localisation des métastases) et la concentration de lymphocytes infiltrant la tumeur devraient également être évaluées de plus près en tant que prédicteurs potentiels d’effets secondaires toxiques.

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